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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

房地产全面洗牌后如何走？地产大佬们这样说******

　　作者：孙梦凡

　　时光更迭，新旧年交替之际，地产大佬相继发声展望未来。

　　近日来，碧桂园、中国恒大、华润置地、中国金茂、中海集团、绿地集团、新城控股等多家房企掌舵者，均通过新年致辞的方式，总结2022年的工作、并对2023年行业及企业发展做出展望。

　　“对房地产行业来说，考验在2022年来得有些猛。行业规模收缩、开发投资20年来首次负增长、房企出险不断......这是一个‘前所未有、行业内外、全局洗牌’的年代。”

　　“全面总结和反思过去30年以来、特别是应对此次行业危机的经验和教训......积极探索房地产新发展模式，着力发展以改善型住房为主的民生地产。”

　　“当前相关利好正在陆续出台，但市场全面复苏尚需时日。2023年依旧会是艰苦卓绝，机遇与困难并存的一年。唯有齐心协力......方能蓄积可持续发展的势能，拥抱更可期的未来。”

　　一众地产大佬不讳言过去一年的挑战，不过对未来仍有希望。在12月召开的中央经济工作会议上，“房地产仍是国民经济支柱产业”等说法被提及，随着地产利好政策陆续出台，房地产行业仍将是国民经济增长的重要内生动力，房住不炒、保民生也依然是行业发展主基调。

　　前所未有的洗牌之年

　　2022年，房地产行业经历了前所未有的缩表周期。

　　中指研究院数据显示，2022年我国新房、二手房价格年度累计均下跌，新房价格为时隔7年后的首次下跌，二手房连续下跌8个月，新房连续下跌6个月，七成城市累计下跌。

　　商品房销售也尤为惨淡。去年重点100城销售面积同比降幅近四成，绝对规模降至2015年以来同期最低水平。12月，重点100城成交面积小幅回升，环比增长6.0%，但同比降幅扩大至超三成，降幅有所扩大，政策叠加尚未扭转需求端低迷态势。

　　与此同时，虽有多重融资利好政策出台，房企融资的寒意依然未退。据中指研究院监测，2022年1月份至11月份，房地产企业非银融资总额7796.3亿元，同比下降51.7%。百强房企中，有约40家发生债务违约。

　　回望这一年，诸多房企掌舵人不乏感慨。卓越集团董事局主席李华在1月1日发布的新年致辞中称，过去的2022年，是中国房地产行业极其艰辛的一年，众多同行遭遇前所未有的挑战，在至暗中艰难求索。同时，2022年也是行业加速寻找破局之道、重塑信心的关键一年。

　　上坤集团董事长朱静在新年致辞中表示，对于房地产行业来说，考验在2022年来得有些猛。行业规模收缩、开发投资20年来首次负增长、房企出险不断......这是一个“前所未有、行业内外、全局洗牌”的年代，但这也是一个“危机中育新机、变局中开新局”的新时代。

　　华润置地董事会主席李欣在新年献词中提到，2022年房地产行业由“速度与规模至上”走向“稳健与质量至上”，趋势转折、市场收缩、格局重塑。

　　五矿地产董事长何剑波表示，受疫情持续冲击、经济不断下滑、行业深度调整、市场信心不足等叠加因素影响，房企面临的困难和挑战前所未有。

　　积极保交楼、开拓融资渠道，成为大多数房企去年的工作重点。

　　碧桂园集团总裁莫斌在新年致辞中称，2022年碧桂园已累计交付近70万套房，其中前三季度交付约占全国同期交付量20%，相当于全国交付的每5套房中有1套房出自碧桂园。同时，集团融资渠道保持畅通，并已获得逾3000亿元意向性综合授信支持。

　　恒大集团董事局主席许家印在近日公司内部信中称，2022年恒大地产732个保交楼项目全面复工，全年累计交楼30.1万套。“2023年是恒大履行企业主体责任、千方百计保交楼的关键年，只要全体恒大人齐心协力......一定能完成保交楼任务，偿还各种债务、化解风险。”

　　李欣称，2022年华润置地成功发行10年期石家庄万象城资产支持专项计划，华夏基金华润有巢租赁住房封闭式基础设施证券投资基金正式挂牌上市，成为首单市场化机构运营的保障性租赁住房公募REIT；搭建绿色金融框架，全年获取ESG贷款近200亿港元。

　　市场全面复苏尚需时日

　　如今房企面临的艰难处境，一方面来自融资，一方面源于销售。

　　为拓展房企对外融资渠道，监管已全方位出台政策。中指研究院称，从近期的政策组合可看出，资金投放对象从“项目—房企—行业”三个层次形成了递进关系，在解决保交付项目、房企流动性紧张问题后，开始大力解决行业的两个根本性问题：资产负债比例不合理、风险资产重组问题。

　　信贷资金是房企最主要的融资构成，也是本轮投放规模最大、涉及主体最多的融资类型。自从“金融支持16条”发布实施以来，据不完全统计，近期有120多家房地产企业获得银行授信，60余家银行机构落实政策精神，积极向房企授信，总额度超过4.8万亿元。

　　在发债融资方面，随着增信政策一再优化，民企发债融资快速落地，目前已有越来越多的房企递交发行计划，增信方式也由中债增的独家支持扩展到“央地合作”，帮助更多民企加入到发债融资行列中。 股权融资信号发出后，也已有30余家房企宣布配股或定向增发计划。

　　在销售需求端，多地购房限制性政策正在逐渐放开。继11月杭州、成都、西安等城市优化购房政策，12月初厦门、南京、武汉、合肥等二线城市加入放松需求端政策的队伍后，佛山、东莞也全面放开限购。1月3日，河南官方直言要取消或调整限制住房需求释放的限制性政策。

　　对这一系列政策暖风，房企掌舵人不乏希望、但也心存挑战。

　　“当前相关利好正在陆续出台，但市场全面复苏尚需时日。2023年依旧会是艰苦卓绝，机遇与困难并存的一年。唯有齐心协力，发扬进取精神，锻造高效有活力的组织队伍，优化经营能力，提升财务安全意识，方能蓄积可持续发展的势能，拥抱更可期的未来。”李华表示。

　　李华指出，2023年卓越集团将围绕四大方面展开，进一步深耕大湾区主场，夯实住宅开发、城市更新、商业运营、商办运营、酒店运营、商企物业管理等业务的市场地位；同时更加有重点有策略地布局长三角，聚焦城市更新业务，并坚定履行社会责任，增强队伍活力。

　　朱静表示，新的一年，房住不炒、保民生依然是行业发展主基调，房地产行业也依然是中国经济增长的最大内生动力。同时，行业发展在短期内将继续面临各种难与坎：整体的经济面较为脆弱，信心恢复仍需要一段时间；房企资金流动性问题有待更精准的政策措施来纾解；购房客户“买涨不买跌”的心态会持续观望；地产行业供应链的信用体系重构需要更长的时间。

　　在上述行业环境下，上坤将加速业务重构和转型升级，加大对“共建管理”新赛道的探索，形成“地产开发+共建管理”双轮驱动的发展模式，逐步落地已经相对成熟的政府代建、资本代建和商业代建项目，促进企业从“大开发”向“大服务”转变。

　　路劲集团主席单伟彪表示，行业短期内仍然面临困难局面，2022年全国商品房销售额告别过去七年的连续增长，未来市场规模可能会在13万亿基础上合理性回落，路劲必须做好准备，应对“规模负增长”伴随而来的新问题。在美元债对民营房企几乎“刹车”的一、两年之内，也会采取灵活手段，适当调整发展速度，并视未来市场变化做出及时反应。

　　莫斌提出，碧桂园将全面总结和反思过去30年以来、特别是应对此次行业危机的经验和教训，坚持以客户为中心，以市场为导向，加强组织和人才建设，探索房地产新发展模式，着力发展以改善型住房为主的民生地产。同时，全面提升产品和服务质量，全力参与保障性住房等代管代建，为加快建立多主体供给、多渠道保障、租购并举的住房制度做出贡献。

　　李欣表示，华润置地将推动代建代运营、长租、产业地产等新兴业务发展，探索城市运营管理生意模式；打赢打好“库存去化”攻坚战，积极、审慎、高效推进收并购；打造职能集约共享平台，加强城市公司全价值链组织能力建设，以组织能力的确定性应对市场的不确定性，坚决完成全年业绩目标。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）