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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

从两江新区全球招商大会看重庆开放发展新机遇******

　　1月11日，以“开放高地·创赢未来”为主题的2023重庆·两江新区全球招商大会（以下简称招商大会）举行。大会设立两江新区主会场和德国分会场，以线上+线下的方式同步进行，邀请重点企业嘉宾及涉外机构共计260余人，世界知名企业25个，外资企业30家，领事机构和国际商协会18家。两江新区是继上海浦东新区、天津滨海新区之后国务院批复的国家第三个、中西部第一个国家级开发开放新区，是重庆高质量发展的主战场和重要增长极。

　　2023年，世界怎样看我们？我们如何看自己？哪些机遇是我们不容错过的？重庆日报记者从会上找到了部分答案。

　　世界怎样看我们

　　“产业基础雄厚，营商环境极佳”

　　“在过去的一年里，中国经济承受了新冠疫情以及复杂国际环境的多重压力。进入2023年，随着疫情防控政策优化，我们注意到，市场的情绪逐渐变得高昂。我们相信，2023年全球经济将有很大可能因中国经济的振作而出现复苏。”罗兰贝格管理委员会全球联席总裁戴璞在视频演讲中说。

　　戴璞介绍，罗兰贝格是一家国际管理咨询公司，已服务中国40多年，拥有300名顾问，为中国的政府、国有企业、私营企业、跨国企业提供服务。因为了解中国，所以对中国经济充满信心。从2022年至今，尽管中国经济面临很大压力，但中国仍在全球供应链中展现了韧性。更重要的是，在工业现代化和低碳发展的推动下，中国正加速打造未来经济引擎。

　　德国联邦经济发展和对外贸易协会主席米夏埃尔·舒曼也通过视频表达了自己的观点。他认为，在共同推动全球经济复苏的进程中，中德双方企业家应深度合作，积极开拓新能源汽车、数字经济、绿色低碳技术等领域的人才交流、产业协同、项目合作。

　　世界目光不但聚焦中国，还关注重庆。

　　“重庆作为中国西部地区唯一直辖市，区位优势明显，产业聚集度高。未来，我们将促进德国企业与重庆的合作共赢。”米夏埃尔·舒曼说。

　　“这里区位条件优越、产业基础雄厚、营商环境极佳。”在招商大会上，原达索系统全球执行副总裁罗熙文通过视频表达了投资重庆的感受。

　　罗熙文说，2019年8月，达索系统智能制造创新中心项目落户两江新区。2020年10月，创新中心投入运营，在此后的时间里，创新中心与重庆一起克服疫情影响，成为达索系统在全球运营最成功的创新中心之一。

　　记者了解到，达索系统创新中心在重庆围绕汽车、电子两大产业，为企业提供创新服务，通过其擅长的3D体验智能制造平台，将企业产品的开发、验证、生产、销售、运营等流程，整合为产品全生命周期管理系统。

　　康宁公司高级副总裁兼康宁显示集团总裁张铮表示，康宁公司与重庆结缘7年有余，双方合作日益紧密、牢不可分，“2021年我们推动了显示科技的热端项目和消费电子项目在渝投资。康宁对投资重庆始终信心满满。”

　　我们如何看自己

　　“有能力与世界同台，在新时代新征程干得更出彩”

　　“赛力斯新能源汽车已在重庆这片沃土上蓬勃发展。目前，15亿元投建的新能源汽车升级项目已在两江新区启动，力争为重庆万亿级汽车产业集群贡献更大的力量。”在招商大会现场，全国工商联副主席、赛力斯集团董事长张兴海信心十足地说。

　　张兴海说，赛力斯已决定携旗下高端智慧新能源战略车型SERES5，亮相第100届布鲁塞尔车展。该车展是2023年开年后举办的欧洲最大汽车盛会，这也意味着赛力斯新能源汽车战略的全球化布局进一步加快。

　　“进入新时代新征程，我们干得很出彩，已经用行动证明，我们有能力与世界同台。”张兴海说。

　　“与世界同台”的自信源于创新能力的提升。重庆长安汽车股份有限公司党委副书记袁明学在招商大会现场自豪地表示，长安汽车已在全球构建起6个研发基地，研发实力在国家企业技术中心评价中连续12年名列前茅。长安汽车的产品已销往70个国家和地区，成为首个产销突破2000万辆的中国汽车品牌。

　　“下一步，长安汽车将依托在渝布局的长安汽车全球研发中心、重庆长安新能源汽车科技有限公司、阿维塔科技（重庆）有限公司、梧桐车联科技公司、长安科技公司等重大科技项目，加速打造阿维塔11、深蓝SL03等明星产品，为重庆构建现代产业体系，以及为科技长安提供有力支撑。”袁明学说。

　　“与世界同台”的自信还源于开放水平的提高。三一重工股份有限公司董事长向文波，通过视频表达了三一重工选择在两江新区建设西南地区首个智能制造项目的正确性。“在重庆投资非常愉快，这里的政府诚信、务实、高效，兑现了招商的所有承诺，未来我们持续看好重庆，将加快推动两江智能新工厂建设，并运用西部陆海新通道，让产品走出国门。”向文波说。

　　国投招商投资管理有限公司董事长高国华在招商大会现场表示，在智能化的大背景下，随着中国自主品牌的崛起，中国企业有机会获得全球行业的话语权，“我们投资了宁德时代、比亚迪等企业，已经发展成具有全球竞争力的行业龙头企业。”

　　哪些机遇不容错过

　　“把握当下时局，瞄准新能源汽车、自动化、数字化等领域果断出手”

　　2023年，哪些机遇不容错过？

　　米夏埃尔·舒曼认为，欧洲当下的时局便是机遇之一。由于能源危机和政治框架的变革，德国生产条件变得更加艰难，许多受影响的德国公司目前正在想办法削减成本，这些企业将部分生产转移至国外，开拓新基地，这就为重庆承接产业转移提供了很好的机遇。

　　至于重庆与德国可在哪些领域合作？米夏埃尔·舒曼表示，根据目前中德合作的现状，在智能制造、环境技术、电子信息、可再生能源、发电与存储等领域合作空间较大。

　　事实上，米夏埃尔·舒曼发表这些观点的时候，正带着一批德国企业坐在招商大会的德国分会场。在大会的交流发言环节中，德国欧亚电巴国际有限公司、德国PSI软件公司等企业，在德国分会场通过视频表达了与重庆合作的意愿。

　　戴璞表示，未来在工业自动化、数字化、脱碳技术等领域有巨大机遇，根据罗兰贝格掌握的信息，许多国外公司希望通过上述领域进入中国市场，成为中国现代化建设的参与者。

　　高国华则认为，中国新能源汽车的发展为制造业带来千载难逢的战略机遇，相信在这一轮新汽车产业变革中，中国将涌现一批较强创新能力和国际竞争力的大型科技企业，在基础材料、电子元器件、高端装备方面形成独特的竞争力。重庆尤其是两江新区在汽车产业方面有扎实基础，应在新能源汽车领域进一步集聚潜力，为将来汽车产业高质量发展提供支撑。

　　不容错过的机遇，当然还有重庆。

　　在招商大会上，两江新区党工委委员、管委会副主任王愚以“世界的重庆，你我的两江”为题，推介了两江新区。他表示，全球企业来渝投资，可享四大机遇：一是万亿级的产业机遇。汽车、电子信息产业向万亿产业迈进，高端装备、生命健康、数字经济向千亿产业奔跑；二是海量的市场机遇。国家级战略成渝地区双城经济圈正在实施，覆盖1亿人口，有近8万亿的GDP、3.5万亿的社零总额；三是一流营商环境机遇。对标世界银行指标体系，我们始终以企业评价为第一评价，以市场主体为第一感受，实施优化营商环境改革“一号工程”，为企业打造全生命周期服务；四是最优的政策支持机遇。叠加享受西部大开发、成渝地区双城经济圈、自贸试验区、西部陆海新通道等国家级战略政策的强大支持，也有两江新区“真金白银”的产业发展扶持，每年的支持资金超过100亿元，其中新能源智能网联汽车不低于50亿元，电子信息不低于50亿元。

　　重庆日报记者 陈钧

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）